Ще станат ли напълно неефективни ваксините против SARS-COV-2 спрямо новите щамове?

Вече повече от година сме обхванати от пандемия, която сериозно влошава комфорта, на който се радвахме. Към момента с новия коронавирус са били инфектирани 107 милиона, от които 2.4 милиона са починали и вероятно още доста ще починат. Сякаш се връщаме в “естествения свят”, в който наличните методи и технологии не могат да ни гарантират абсолютно спокойствие и безопасност. Хубавото е, че за пръв път човечеството отговаря на тази заплаха светкавично бързо – в рамките на седмици патогенът, причиняващ пандемията, бе изолиран, геномът бе секвениран (прочетен), а след споделянето на генетичната информация заваляха множество изследвания, които за броени месеци буквално разгадаха всяка тайна на този нов щам. Това бе наистина епохално постижение. Генетичната информация естествено бе достатъчна за създаване на кандидати за ваксини, които биха могли да се произведат чрез множество различни, но вече добре познати производствени технологии. Бързата и системна работа без губене на време пък успя за 1 година да завърши основното клинично изследване на някои от ваксините и то с невиждани до този момент представителни извадки от над 40 000 души. Ако тази пандемия ни бе сполетяла преди 20 години, подобен епохален прогрес нямаше да бъде възможен. Бурното развитие на геномните технологии започва едва през началото на 21 век. Именно те ни позволиха да секвенираме вирусните геноми в над 360 000 изолата, с което сега следим разпространението на новите мутирали щамове. Това в близкото минало не би било възможно.

Постигнахме много. Но сега основният въпрос, който вълнува всички, е дали наличните вече ваксини ще бъдат ефективни при борбата с новите щамове? Изключително труден въпрос за отговаряне поне към момента…

Тъй като наличните данни за конкретния вирус (SARS-COV-2) са прекалено оскъдни, то първо трябва да се разгледа каква е ситуацията с вече познатите ни патогени и ваксините за тях. За разлика от новите Ковид ваксини, на пазара се продават множество продукти, които съдържат живи атенюирани (отслабени) вирусни частици (ваксини против морбили, варицела, ротавируси и други) или инактивирани такива (ваксини против хепатит А, бяс и други). Прилагането на подобни многокомпонентни ваксини води до създаване на поликлонален отговор (синтез на множество антитела към антигени на повърхността на целите вирусни частици). Все пак вирусните частици са покрити не с един а с множество антигени, които водят до синтез на повече от едно антитела. При ваксините на Pfizer, Moderna, Astra Zeneca и други антигенът винаги е един (единичен протеин), а съответно в резултат се създава и само едно антитяло. Подобен синтез на множество антитела прави по-трудно циркулиращият вирус да се видозимени до степен, при която ваксината да губи ефективност. Трудно е да се натрупа критичен брой мутации, които да отслабят неутрализиращия ефект на множеството произведени антитела. До момента подобни случаи не са описани с изключение при ваксините против грип, но там ситуацията е много по-различна. Така в един момент на пръв поглед може да се окаже, че ползите от новите производствени технологии на създаване на еднокомпонентни (като тези на Pfizer, Moderna и като цяло всички останали) ваксини (по-висока безопасност за хората, високо качество, по-лесно производство) може да ни костват ефективността на ваксината.

На пазара има все още много малко еднокомпоненти ваксини. Такава е например ваксината против човешки папилома вирус (HPV), която съдържа в себе си L1 протеин, който дава защита към определени щамове и към момента няма данни мутации да водят до по-ниска ефективност. Ваксината срещу варицела зостер съдърца гликопротеин Е и също няма данни мутации в патогена да водят до ниска ефективност. Рекомбинантната ваксина против хепатит В обаче съдържа повърхностен антиген, за който е доказано, че неутрализиращата активност на антителата към него се дължат на свързване към много малък участък от 25 (от стотици) аминокиселини. Мутация в която и да е позиция в този малък участък може да намали ефективността на ваксината (Източник 1).

Тази информация ни подсказва, че естествената еволюция и спонтанно появяващите се точкови (единични) мутации могат да намалят ефективността на новите Covid-19 ваксини. Използваните антигени в настоящите ваксини са относително къси от около 1300 аминокиселини и се знае, че неутрализиращите антитела се свързват в два много къси региона по повърхността на антигените (шипчестите S протеини) – това са N терминалният домен и рецептор свързващият домен (Източник 2). Това означава, че имунният отговор е изключително силно фокусиран в два малки региона.

Експериментално е установено (макар и в лабораторни условия, а не in vivo), че селективият натиск, който се упражнява с моноклонални антитела, произведени след сблъскване а вируса, може да доведе до мутации в точно тези два региона, което да доведе и до намалена неутрализираща способност (Източник 3). Изследвано е и дали SARS-COV-2 може да се адаптира към натиска, оказван от множество антитела (поликлонални антитела). За целта вирусът е бил многократно пасиран в плазма от вече преболедували инфекцията и развили естествен имунитет. След няколко пасажа е установено какво е влиянието на плазмата, съдържаща поликлонални антитела от други 20 пациента. Резултатите показват, че вирусът се адаптира към имунния отговор, а антителата на болните имат намалена неутрализираща активност (Източник 4). Така самата ни имунна система и ваксините създават еволюционен натиск, който кара вируса да се адаптира бързо към защитите ни.

Всичко казано до този момент се отнася за хуморалния имунитет (дължащ се на синтеза на антитела), но не и за Т клетъчния, за когото се знае от клиничните изпитвания на ваксините, че се стимулира силно именно от шипчестия S протеин. За някои вируси (HIV, Хепатит В и С и други) е доказано, че могат да избегнат клетъчния имунен отговор чрез настъпващи промени в епитопите (Източник 5). Така се подтискат цитотоксичните Т лимфоцити, което води до не толкова ефективно елиминиране на инфектирани клетки, а и на самия вирус. Добрата новина е, че епитопите за клетъчния имунитет, насочен срещу SARS-XOV-2 са разположени по абсолютно цялата дължина на шипчестия протеин (антиген), а не само в два малки региона, каквато е ситуацията при хуморалния имунитет. Това означава, че настъпилите единични мутации биха имали незначителен ефект спрямо клетъчния имунитет. За нещастие все още не е ясно до каква степен Т клетъчният имунитет допринася за общия имунитет и защита против вируса, но всички налични данни до момента подсказват, че поне новите мутации доста трудно биха могли да го инхибират.

Какво показват все още малките клинични наблюдения относно ефективността на ваксините спрямо новите щамове?

Трябва да се спомене и че от началото на 2021 година има две положителни проучвания относно новите разпространяващи се щамове. Първото проучване е изследвало колко силно плазмата на вече ваксинирани хора (20 на брой) с ваксината на Pfizer (BNT162b2) неутрализира щамове с две конкретни мутации N501 и Y501 (имитиращи двата нови щама – африкански и британски). Резултатите показват, че няма разлика в неутрализиращите способности на антителата в плазмата на вече ваксинираните, което подсказва, че ваксината на Pfizer вероятно е достатъчно ефективна срещу новите вариации (Източник 6).

Второто изследване разглежда ефективността на ваксината на Pfizer (BNT162b2) и неутрализиращите способности на образуваните благодарение на нея моноклонални антитела спрямо британския щам (B.1.1.7). В това изследване са взели участие малко повече хора – 40 човека. Резултатите показват, че неутрализиращите способности на формираните антитела са съвсем слабо редуцирани, но въпреки това са достатъчно силни, за да предпазят ваксинираните от инфекцията (Източник 7).

Рационалното обобщение е, че все още никой не може категорично да каже дали ваксините ще са ефективни срещу новопоявяващите се щамове. Ако има някакви вариации, то те ще касаят хуморалния имунитет, а клетъчния по-скоро не, но въпреки това вариациите ще са индивидуални и строго специфични за всички. Към момента ограничените данни, с които разполагаме, показват, че ваксините би трябвало да ни защитят, но отново при условие, че конкретното местно население масово се ваксинира.

Цитирана литература:

Източник 1: Romanò L Paladini S Galli C Raimondo G Pollicino T Zanetti AR Hepatitis B vaccination. Hum Vaccin Immunother. 2015; 11: 53-57

Източник 2: Greaney AJ Loes AN Crawford KH et al. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that affect recognition by polyclonal human serum antibodies. bioRxiv. 2021; (published online Jan 4.) (preprint)https://doi.org/10.1101/2020.12.31.425021

Източник 3: Weisblum Y Schmidt F Zhang F et al. Escape from neutralizing antibodies by SARS-CoV-2 spike protein variants. eLife. 2020; 9: 1

Източник 4: Andreano E Piccini G Licastro D et al. SARS-CoV-2 escape in vitro from a highly neutralizing COVID-19 convalescent plasma. bioRxiv. 2020; (published online Dec 28.) (preprint) https://doi.org/10.1101/2020.12.28.424451

Източник 5: Mateus J Grifoni A Tarke A et al. Selective and cross-reactive SARS-CoV-2 T cell epitopes in unexposed humans. Science. 2020; 370: 89-94

Източник 6: Neutralization of N501Y mutant SARS-CoV-2 by BNT162b2 vaccine-elicited sera Xuping Xie, Jing Zou, Camila R. Fontes-Garfias, Hongjie Xia, Kena A. Swanson, Mark Cutler, David Cooper, Vineet D. Menachery, Scott Weaver, Philip R. Dormitzer, Pei-Yong Shi bioRxiv 2021.01.07.425740; doi: https://doi.org/10.1101/2021.01.07.425740

Източник 7: Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine–elicited human sera By Alexander Muik, Ann-Kathrin Wallisch, Bianca Sänger, Kena A. Swanson, Julia Mühl, Wei Chen, Hui Cai, Daniel Maurus, Ritu Sarkar, Özlem Türeci, Philip R. Dormitzer, Uğur Şahin Published Online29 Jan 2021

Хареса ли ти тази статия? Може да подкрепиш biologist чрез Patreon!