Плацебо ефектът не съществува! Наблюдава се “контекстуален ефект”!

Реален ли е плацебо ефектът или трябва да се постави в същата категория с призраците, за да му помогнем да остане в историята?

История на плацебо ефекта

Плацебо ефектът е познат от много време, но официално внимание към него е обърнато след генерализирането на контролираните клинични изпитвания по време на “Cornell Conferences on Therapy” през 1946 година. Популяризирането на този ефект настъпва след публикация на Beecher през 1955 година и на Haas през 1959 година.

Beecher e разгледал 15 научни статии, които описват лечението на 1052 пациента и е установил, че сред всички изследвани случаи средното ниво на плацебо ефекта е бил 32%. Тези резултати се потвърждават и от Haas няколко години по-късно. Неговите заключения се основават на 1400 случая от 96 статии. Според него средното ниво на плацебо ефекта е 30%, но вариациите между отделните случаи са били значителни. Подобряването на симптомите на болка варира от 15 до 60%.

След тези статии е въведен адитивен модел, който взима под внимание плацебо ефекта – разликата между глобалния наблюдаван ефект и фармакологичния ефект. От тогава произлиза дефиницията: „клиничният ефект, който е получен от администрирането на плацебо.“

Тази дефиниция е важна, защото засяга причинно-следствената връзка за нещо, което е нищо повече от една корелация. Трябваше да измине много време за бъде поставена тази концепция под въпрос. Причината за това е, че плацебо ефектът е непознат механизъм, защото е слабо изучен .

Тази липса на интерес без съмнение идва от факта, че плацебо ефектът се конкурира с действията на лекарите и отнема някаква част от заслугите за успешното лечение. В допълнение, плацебо не е от интерес за фармацевтичната индустрия, която финансира някои проучвания. Индустрията се интересува само и единствено от изследване на фармацевтичните ефекти на техните продукти и от нищо друго.

За около половин век има публикувани около 20 проучвания върху плацебо по същество и няколко стотин върху плацебо в контекста на фармакологични проучвания. Този брой е неизмерим с огромния брой статии върху различни други лекарствени продукти.

Последиците са многобройни. Варират от цитиране на стари проучвания със съмнителна методология и резултати, до устойчивото разпространение на някои съмнителни твърдения – включително известните 30%.

Авторите на статия (Kienle GS and Kiene H. (1997) The powerful placebo effect: fact or fiction? J Clin Epidemiol 50:1311-1318.), която е една от първите поставили под въпрос плацебо ефекта, пишат: „Фалшиви впечатления за плацебо ефект могат да се създадат по различни начини“. Цитирани са множество примери – спонтанно подобряване, флуктуация на симптомите, допълнително лечение, отговори от любезност и много други. “Тези фактори са все още често срещани в модерната литература за плацебо.”

Авторите на тази статия са разгледали над 800 научни публикации.

Поставяне под въпрос на плацебото

Съмненията се пораждат от факта, че много изследователи не са взели под внимание естественото, спонтанно оздравяване, което е любопитно при положение, че голям брой патологични състояния изчезват спонтанно. Например през 2007 година в журнала „Prescrire“ по тази тема е писано, че „може да се изчисли, че без лечение,  при 50-70% от случаите на обикновен остър цистит той изчезва спонтанно.“

Всъщност това, което се нарича плацебо ефект е резултат, който е придобит от плацебо контролна група.

Затова е нужно да се концептуализира нов модел, в който наблюдаваният ефект е равен на специфичния ефект на изследвания медикамент плюс комплекс от неспецифични ефекти, в който естественото оздравяване играе огромна роля.

Наблюдаваният резултат е описан на Фигура 2.

Наблюдаваният ефект = специфичния ефект + естественото оздравяване + остатъчен ефект, който временно ще наречем плацебо ефект.

Но този нов „плацебо ефект“ не е ли изграден от различни елементи? Първо, това са грешки при измерването, които са направeни по време на изпитването. Има множество потенциални грешки в зависимост от типа проучване. Най-познатите са регресията към средната стойност, ефект на Хоторн, Симпсън парадокс, феноменът на Уил Роджърс и други.

Ако всички тези грешки се извадят това, което остане може да се нарече „истински“ плацебо ефект. Това е термин, който е предложен от Ernst (1995), за да се разграничи от „фалшивия“ плацебо ефект.

Полемиката

Наблюдаваният плацебо ефект е толкова редуциран в сравнение с първоначалната концепция, че някои хора вече поставят под въпрос неговото съществуване. Първият сериозен удар срещу традиционното разбиране на плацебо ефекта е нанесен от Kienle и Kiene (1996).

Aвторите са смятали да повторят проучването на Beecher, за да потвърдят валидността му. В своето заключение те пишат:

„След 1955 година, когато Beecher публикува класиката си „The Powerfil Placebo”, масово се приема, че 35% от пациентите, страдащи от което и да е от широко разнообразие заболявания, могат да се третират само и единствено с плацебо. През последните години са цитирани нива на оздравяване от 70% и дори 100%. Постулирано е, че плацебо могат да удължат живота, че ефектите им се проявяват при оперативно и медикаментозно лечение. В тази статия източниците, които формират научната основа на тези твърдения, са изследвани. Анализът показва, че проучванията, на които подобни идеи се основават, не подкрепят по никакъв начин заключенията извлечени от тях. Истината е, че плацебо ефектът е фалшифициран от множество фактори, включително естествената история за заболяванията, регресията към средните стойности, едновременни множествени лечения, силни методически грешки в проучванията, грешно цитирани, а понякога дори самото плацебо не е плацебо.“

Но нито тази статия, нито публикуваната следващата година на същата тематика и от същите автори публикация не предизвикват каквато и да е реакция. Статиите са значим научен труд, който е публикуван в реномирани издания.

Но всичко това не е напразно, защото днес усилено се говори за „грешката на Breecher”. Бе нужно да изминат 6 години за публикуването на още едно проучване, което стига до същите заключения и което събужда медицинското съсловие от своята летаргия.

През 2001 година Hróbjartsson и Gøtzsche публикуват статия, която се основава на 214 проучвания и общо 8525 пациенти. Техните заключения са: „Открихме малко количество доказателства в подкрепа на идеята, че плацебо имат силни клинични ефекти… Те може би имат малки ползи при третиране на болка.“ И още: „няма оправдание за използване на плацебо ефекта извън провеждането на клинични проучвания.“

През 2002 година друг екип решава да повтори проучването на Hróbjartsson (Vase et al.), но го разделя на два мета анализа в зависимост дали целта на проучването е да използва плацебо като контролна група за активно лечение или да изследва механизма на плацебо анелгезията. Екипът показва, че двете групи, които Hróbjartsson  изучава са били всъщност плацебо групи, защото пациентите в групата без лечение са знаели, че са част от клинично проучване и са регулаторно изследвани от лекари. Това означава, че използването или не използването на плацебо ефект не променя нищо. Ето защо авторите предлагат нова дефиниция: „Плацебо отговорът е редукцията в симптом, като резултат от фактори, които са свързани с възприятието на пациента/обекта за терапевтична интервенция.“

Следователно е открито, че терминологията около плацебо е прекалено неясна, защото очевидно плацебо ефектът не се свързва повече с плацебо обект. Тази нова дефиниция има нужда да можем да различаваме „плацебо ефекта“ от „ефекта измерен в плацебо групата“ и от „ефекта от плацебо“.

Опит за изясняване

Изглежда естествено,  в настоящoто положение, да се разграничат двете ситуации. В контекста на контролирано клинично проучване е важно да се определи специфичният ефект на лечението. Всичко останало може да се нарече „неспецифичен ефект“, който се състои от комплекс елементи и не е от интерес за финансиращия проучването, който се интересува само от оценка на ефективността на определено съединение.

В клиничния контекст на лечението на пациенти наблюдаваният ефект е равен на фармакологичния ефект, към който е добавено естественото възстановяване и ефектът, който е наричан „истинско плацебо“, което поради по-горе изложените причини е по-добре да се нарича „контекстуален ефект“ – термин, който е използван от много изследователи (Di Blasi et al. 2003, Miller and Kaptchuk 2008).

Внедряване на контекстуалния ефект

Остава да разберем какви са елементите, които могат да участват във внедряването и оптимизацията на контекстуалния ефект.

Първият елемент е терапевтичният ритуал: резултатите са различни според начина на прилагане, вкуса, името, цената, цвета и други. Няколко проучвания потвърждават действието на някои от тези параметри.

Вторият е свързан с условията на околната среда: личността и вярата на пациента, настроенията на неговите придружители, мястото, в което се извършва процедурата, поведението на лекуващите и други.

Но може би най-важният елемент е връзката доктор-пациент.

За да се определи влиянието на тези три фактора, да се оцени тяхното относително значение и да се види как могат да бъдат комбинирани, за да настъпи клинично подобрение, Kaptchuk (2008) изучава три групи от пациенти, които страдат от синдром на раздразнените черва. Първата група е била сложена в списъка с чакащи, втората е получила обикновена плацебо акупунктура, а третата също е получила плацебо акупунктура, но с допълнително специално внимание от лечителя (приятелско отношение, изграждане на доверие, високо внимание). В края на шестте седмици, изследователите са установили подoбрение от 28%, 44% и 62% респективно. Авторът заключава: „Неспецифични ефекти могат да продуцират статистически и клинично значими резултати, за което най-силна причина е връзката пациент-лекуващ.“

Психологически механизми

Психологическите механизми включват два елемента, които могат да действат едновременно заедно или разделени: нагаждане и внушение.

Нагаждане

Нагаждането е познато още от работата на Павлов. Той показва, че ако куче свикне с пристигането на храната му, която е придружена от звуков стимул, след известно време рефлексът за слюнкоотделяне ще може да се задейства само чрез звук при липсата на храна. Същият механизъм се наблюдава, когато се използва плацебо. През 1994 година Gøtzsche пише в най-престижното медицинско издание (The Lancet): „Лактозната капсула има по-силен ефекти при хора, които преди това са реагирали добре при приемането на бензодиазепин, за разлика от тези, които не са приемали този медикамент.“

Внушение

Силата на внушението е известна от много време. Скорошно проучване дава доказателства на ролята на използването на внушенията в контекстуалния ефект. Томас (1997) е проследил 200 пациента с функционални заболявания. Той ги разделил в 4 групи, които получават плацебо или нищо и позитивна или негативна консултация. Първата група е получила плацебо и позитивна консултация (уверение за правилна диагноза и точно лечение), втората е получила плацебо и негативна консултация (несигурна диагноза и липса на увереност за провежданото лечение). Другите две групи са получили позитивна или негативна консултация без плацебо. След 2 седмици 64% от пациентите, които са получили положителна консултация са се подобрили. Подобрението при пациентите с негативна консултация е било само 39%. Не е отчетена значителна разлика между тези, които са получили плацебо и тези, които не са. Наблюдаваното подобрение се дължи на внушенията създадени от лекарите и нямат нищо общо с приема на плацебо.

Това очевидно потвърждава, че е безполезно да разчитаме на плацебо, че ще индуцира плацебо ефект. Или с други думи не винаги плацебо обект предизвиква контекстуален ефект.

Невробиологични механизми

Не е достатъчно да се познават само психологическите механизми, които свързват самата терапия и развитието на терапевтичен ефект. Трябва да се изследва и как тези психологически механизми могат да причинят биохимични и невробиологични промени, които могат да произведат измерим резултат.

Ендогенни опиоиди

Не е случайност, че голяма част от проучваният върху плацебо се извършват върху въздействието на болка – изкуствено причинена или не. Именно в този случай се наблюдават най-силни неспецифични ефекти. Трябва да се отбележи важността на контекстуалния ефект върху болкоуспокояването. Ето защо се предполага, че наблюдаваният ефект се дължи на секреция на опиоиди от тялото на пациента. Резултатите от проучвания върху тази темa са многобройни и непоклатими. Те потвърждават хипотезата.

Невротрансмитери

Допамин

Забелязано е, че контекстуалният ефект е активен при хора страдащи от болестта на Паркинсон. Това е състояние, което причинява деградация на допаминергични неврони, което води до дефицит на допамин в нигростриалния път, който се проявява клинично като нарушение в движението.

De la Fuente-Fernandez et al. (2001) са използвали белязан тиаклоприд – молекула, която се свързва с рецептора за допамин, за да се наблюдават допаминовите рецептори чрез ПЕТ скен (позитронно емисионна томография). Пациентите са получили или активната субстанция, или плацебо. Изследователите са открили, че плацебо продуцира еднакъв ефект върху допаминовите рецептори, което предизвиква значително отделяне на ендогенен допамин в мозъка. Авторите заключават: „Нашите открития индикират, че контекстуалният ефект при Паркинсон е силен и се медиира чрез активиране на увредената нигростриална допаминова система.“

Все още предстои да се види дали тези открития ще се превърнат в клинични резултати. По-скорошно проучване (Fregni et al., 2006) е модифицирало откритията на предходното изследване. То е проследило не само субективните отговори на изследваните обекти, но е извършило и обективни тестове. Авторите са успели да изследват ефектите на два различни вида плацебо и са ги сравнили с ефектите от стандартното лечение. Субективната моторна функция е измерена с визуална скала, а обективните моторни функции са измерени с унифицирана паркинсонова скала (UPDRS). Авторите заключават: “… плацебо процедурите за паркинсоново заболяване могат да имат в незабавно субективно усещане на подобрения, но не водят до значителни обективни моторни промение в сравнение с истинското лечение.“

Серотонин

Mayberg et al. (2002) е провел проучване със 17 пациенти, които са хоспитализирани за 6 седмици, за да се изпита флуоксетин (антидепресант) срещу плацебо. Използвали са ПЕТ скен преди процедурата, седмица по-късно и в края на шестата седмица. При всяка група те откриват 4 пациента, които са се подобрили и които демонстрират увеличена активност в част от мозъка, която е свързана с емоциите. Но наблюдаваното облекчение е по-краткотрайно при плацебото.

Може ли плацебо да се използва за лечение на пациенти?

Видяхме, че концептуалният ефект е важен елемент по отношение на болката и може би някои функционални заболявания. Той засяга субективното възприятие, но няма доказателства за действие върху инфекциозни заболявания и тумори. Относно важността на този ефект при Паркинсон или депресия, все още остава неясно. Очевадно е, че плацебото, като обект, е полезно при контролирани клинични проучвания. В този случай етичните комисии настояват, че пациентът ще бъде информиран и ще даде информирано съгласие. Проблемът, който се дебатира от дълго време е използването му под формата на лекарство. Има много аргументи срещу използването му в клиничната практика. Има ли някой право да заблуждава пациентите? Имаме ли право да действаме без тяхното съгласие? Може ли да рискуваме перманентно да увредим връзката доктор-пациент, ако пациентът открие, че е бил залъгван? По-добро разбиране на феномена прави подобни въпроси излишни.

Ta има ли плацебо? Къде е то? Плацебо обектът определено е тук. Ще е незаменим поне в близкото бъдеще и ще се използва при контролираните клинични проучвания, които са от огромно значение при медицинските проучвания. А за ефекта плацебо, който не съществува? Дори и да се наблюдава някаква ограничена проява, по-добре е тя да се нарича контекстуален ефект, за да се разбере истинската му природа и да се премахнат магическите елементи.

 

• Beecher H.K., (1955) : The powerful placebo. JAMA 159 :1602-1606.
• Boureau F.and Cochard C.G. (2003) Douleur et effet placebo. La lettre de l’institut UPSA de la douleur ; 19.
• De la Fuente-Fernandez et at. (2001) Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson’s disease. Science 293 :1164-6.
• Di Blazi Z. and Kleijnen J. (2003). Context effects. Powerful therapies or methodological bias ? Eval Health Prof 26:166-179.
• Ernst E., Resch KL.(1995). Concept of true and perceived placebo effects. BMJ 311: 551-553.
• Finniss G. (2010) Biological, clinical, and ethical advances of placebo effects. The Lancet 375: 9715, 686 – 695, 20.
• Fregni F. (2006) Immediate Placebo Effect in Parkinson’s Disease – Is the Subjective Relief Accompanied by Objective Improvement? European Neurology 56:4.
• Gotzsche PC. (1994) Is there logic in the placebo? Lancet 344:925-926.
• Haas (H.) et al. (1959) Das Placeboproblem. Fortschritt der Arzneimittelforschung 1: 279-454.
• Hrobjartsson A and Gotzsche PC. (2001) Is the placebo powerless? An analysis of clinical trials comparing placebo with no treatment. New Engl J Med 344:1594- 1602.
• Kaptchuk TJ et al. (2008) Components of placebo effect: randomized controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ 336(7651):999-1003.
• Kienle GS and Kiene H. (1996) Placebo effect and placebo concept: a critical methodological and conceptual analysis of reports on the magnitude of the placebo effect. Altern Ther Health Med 2(6):39-54.
• Kienle GS and Kiene H. (1997) The powerful placebo effect: fact or fiction? J Clin Epidemiol 50:1311-1318.
• Levine JD et al. (1981) Analgesic responses to morphine and placebo in individuals with postoperative pain. Pain 10(3):379-89.
• Mayberg HS et al. (2002) The functional neuroanatomy of the placebo effect. American Journal of Psychiatry 159:728-737.
• Miller FG and Kaptchuk TJ. (2008) The power of context: reconceptualizing the placebo effect. J R Soc Med 101(5):222-225.
• Petrovic et al. (2002) Placebo and opioid analgesia– imaging a shared neuronal network. Science 295(5560):1737-40.
• Thomas KB (1987) General practice consultations : is there any point in being positive? BMJ 294:1200-1202
• Vase L et al. (2002) “A comparison of placebo effects in clinical analgesic trials versus studies of placebo analgesia.” Pain 99: 443-452.