Флавoноидите – антиоксидантите лекуващи всичко?

Флавоноидите принадлежат към група от естествени субстанции с вариращи фенолни структури и могат да бъдат открити в плодовете, зеленчуците, житните растения, корените, стъблата, цветята, чайовете и виното (Middleton et al, 1998). Тези естествени продукти са известни със своите благоприятни ефекти върху здравето много преди да бъдат изолирани в чист вид. Идентифицирани са повече от 4000 вида флавоноиди, много от които са отговорни за красивите цветове на цветята, плодовете и листата (de Groot H et al, 1998). Проучванията върху флавоноидите са засилени след откритието на Френския парадокс – ниската сърдечно-съдова смъртност наблюдавана при Средиземноморските популации на фона на консумацията на червени вина и големи количества сатурирани мазнини. Флавоноидите в червените вина са виновни поне от части за този ефект (Formica et al, 1995).

До преди около 50 години, информация за механизмите на действие на флавоноидите е била оскъдна. Въпреки това, било е всеизвестно от векове, че деривати с растителен произход имат богат спектър от биологични активности (Robak et al., 1996). През 1930 г. е изолирана нова субстанция от портокали, за която е смятано, че е част от новия клас витамини и е означена като витамин P. Когато става ясно, че тази субстанция е фалавоноид (рутин), настава истински научен бум в опит да се изолират различните индивидуални фалвоноиди и да се изучат механизмите, чрез които те действат.

Тези съединения могат да се разделят на четири групи. Флавоните се описват с планарна структура, заради двойната връзка в центъра на ароматния пръстен. Един от най-добре описаните флавоноиди, кверцетинът, е член на тази група. Кверцетинът се открива в големи количества в лука, ябълките, броколите и капините. Втората група флавоноиди са флавононите, които основно се откриват в цитрусовите плодове. Пример за флавоноид от тази група е наригина. Флавоноидите принадлежащи към катехините се откриват основно в зеления и черен чай и червените вина, докато антоцианините се откриват в гроздето, вината, чайовете и други.

Антиоксиданти и оксидативен стрес

Най-добре описаното свойства на почти всяка група флавоноидите е тяхната възможност да действат като антиоксиданти. Флавоните и катехините изглежда са най-силните флавоноиди, които могат да защитят тялото от свободни кислородни радикали. Телесни тъкани и клетки са постоянно под заплаха  от увреждане от свободни радикали, които се продуцират по време на нормалния кислороден метаболизъм. Механизмът и последователността от събития, по които свободните радикали се намесват в клетъчните функции не са напълно изучени и разбрани, но едно от основните събития очевидно е липидната пероксидация, която води до повреда в клетъчните мембрани. Това води до промяна в нетния заряд на клетката, което променя осмотичното налягане, което води до подуване, а в последствие и клетъчна смърт. Свободните радикали могат да привличат различни възпалителни медиатори, които допринасят за развитието на възпалителен процес и увреждане на тъканите. За да се предпазят от радикалите, живите организми са развили няколко ефективни механизма (Halliwell et al., 1995). Предпазните механизми на тялото включват ензими, като супероксид дисмутаза, каталаза и глутатион пероксидаза, но и неензимни съединения като глутатион,витамин C и Е. Увеличената продукция на радикали (активни кислородни форми, ROS) по време на нараняване води до изчерпване на ендогенните защитни съединения. Флавоноидите може би имат допълнителен защитен ефект към ендогенните съединения. Флавоноидите могат да предпазят живите тъкани с над 3 радикал-продуциращи системи, но те могат и да подсилят действието на ендогенните антиоксиданти.

Среден прием и токсичност

Средният ежедневен прием на флавоноиди в Холандия е оценен на 23 mg/d (Hertog et al., 1993). Приемът на флавоноиди надвишава този на витамин Е и бета-каротен, докато средният прием на витамин C е 3 пъти по-висок от този на флавоноидите. Приемът на флавоноидите варира значително между различните държави – най-ниски са нивата във Финландия, а най-високи в Япония. Кверцетинът най-важният флавоноид при определянето на приема на флавоноиди най-вече заради високото му съдържание в ябълки и лук (Knekt et al., 1997). Основен проблем на груповите проучвания на приема на флавоноиди, е че само малък брой флавоноиди могат да бъдат определени в биологични проби и най-важното – само малка група плодове и зеленчуци се използват за направата на точни изчисления.

Има спор относно предполагаемата токсичност и дори мутагенен ефект на кверцетина. Formica и Regelson (Formica et al., 1995) дават доста интересен поглед върху провежданите in vivo и in vitro проучвания на кверцетина. Първичните данни за токсичните странични ефекти са добити основно от in vitro проучвания. По време на конференция на „Американските учени по експериментална биология“ през 1984 година на тема мутагенни хранителни флавоноиди, канцерогенност е съобщена само при 1 от 17 хранителни проучвания, които са извършени върху лабораторни животни. Dunnick и Hailey (Dunnick еt al., 1992) докладват, че високи дози на кверцеин в продължение на няколко години може да доведе до формиране на тумури у мишки. Въпреки това, в други продължителни проучвания не е открита никаква канцерогенност (Zhu еt al., 2001). В контраст с потенциалните мутагенни ефекти на флавоноидите в по-ранни проучвания, няколко по-скорошни твърдят, че някои флавоноиди, включително кверцетин, са антимутагенни in vivo. Голяма клинично проучване от Knekt et al (1997) , в което 9959 мъже и жени са наблюдавани в продължение на 24 години, показва обратна зависимост между приема на флавоноиди (например кверцетин) и рак на белите дробове. Едно обяснение за тези данни е, че флавоноидите са токсични за раковите клетки или за имобилизираните клетки, но не са токсични или са по-малко токсични за нормалните клетки. Ако това е вярно, флавоноидите могат да изиграят важна роля при превенцията на канцерогеннни заболявания.

Заради антиоксидантните си свойства, флавоноидите вероятно имат голямо влияние върху сърдечно-съдовата система. Кислородните радикали могат да окисляват липопротеините с ниска плътност (LDL холестерол), което нанася щети върху ендотелната стена и следователно благоприятства атеросклеротични промени. Няколко клинични проучвания сочат, че приемът на флавоноиди защитава против сърдечни проблеми и заболявания. Hetog et al (1995) заключава, че флавоноидите в редовно консумирани храни могат да редуцират риска от смърт причинена от сърдечни заболявания при възрастни мъже. В допълнение, японско проучване съобщава за обратна зависимост между приемът на флавоноиди и концентрацията на холестерол в тоталната плазма (Аrai et al., 2000). Oксидативен стрес и поражения върху кръвоносните съдове играят важна роля при деменцията, а приемът на червено вино предотвратява развитието на деменцията (Orgogozo et al., 1997). Съобщава се, че приемът на флавоноиди е обратно свързан с рикса от развитие на деменция.

Циклооксигеназата и липоксигеназата играят важна роля като възпалителни медиатори. Те участват в освобождаването на арахидонова киселина, която е стартова точка при основен възпалителен отговор. Неутрофилите съдържащи липооксигеназа създават хемотактични съединения от арахидоновата киселина. Освен това инициират освобождаването и на цитокини. Селектирани фенолни съединения инхибират и циклооксигеназния и 5-липоксигеназния път. Тази инхибиция редуцира освобождаването на арахидонова киселина (Yoshimoto et al., 1983). Точният механизъм, чрез който флавоноидите инхибират тези ензими, не е ясен. Кверцетинът, в частност, инхибира и циклооксигеназната, и липоксигеназната активности, което предотвратява формирането на тези възпалителни метаболити (Kim et al., 1998).

Друга особеност на флавоноидите е да инхибират биосинтезата на ейкосаноиди. Ейкосаноидите, също като простагландините, взимат участие в различни имунологични отговори  и са крайни продукти на цитооксигеназния и липоксигеназния път. Флавоноидите инхибират също и цитозолната и мембранно свързана тирозин киназа.  Интегралните мембранни протеини, като тирозин 3-монооксигеназа киназа, участват в богато разнообразие от функции, трансдукция на сигнали, които функционират като рецептори на хормони и растежни фактори, енергиен трансфер при синтезата на АТФ. Инхибиране на тези протеини води до инхибиране на неконтролируемия клетъчен растеж и пролиферация. Субстратите на тирозин киназата изглежда играят ключови роли в пътищата за сигнална трансдукция, които регулират клетъчната пролиферация. Друго противовъзпалително свойство на флавоноидите е тяхната предполагаема възможност да инхибират дегранулацията на нутрофила. Това е директен начин за предотвратяване освобождаването на арахидонова киселина от неутрофилите и други имунни клетки.

Антитуморните ефекти на флавоноидите са все още тема на задълбочени дискусии. Антиоксидантните системи са често неадекватни, а щетите нанесени от активните кислородни форми (ROS) се смята, че водят до карциногенеза. Активните кислородни форми могат да увредят ДНК, деленето на клетките, което да доведе до неравномерно разпределение на генетичната информация, което да доведе до мутации. Ако тези промени засегнат важни гени, като онкогените или тумор-супресорнтие гени, може да настъпи инициация на туморогенеза. Активните кислородни форми могат да влияят директно на клетъчната сигнализация и растеж. Клетъчните увреждания, причинени от ROS, могат да индуцират митоза (клетъчно делене(, което увеличава риска от увреждане на ДНК и поява на мутации.

Установено е, че флавоноидите, като антиоксиданти, могат да инхибира канцерогенезата (Stefani et al., 1999). Някои флавоноиди – като физетин, апигенин и лутеолин – са определени като инхибитори на клетъчната пролиферация. Голямо клинично проучване дава сведения за наличие на обратна зависимост между приемът на флавоноиди и последващите случаи на рак на белите дробове. Този ефект се дължи основно на кверцетина, който представлява над 95% от тоталния прием на флавоноиди в това проучване. Кверцетинът и апигенинът инхибират растежа на меланомата, като в допълнение повлияват и върху инвазивните и метастатични способности у мишки. Тези данни могат да допринесат за създаването на нови антиракови терапии. В допълнение, спекулира се, че флавоноидите могат да инхибират ангиогенезата (Fotsis et al., 1997).  Ангиогенезата нормално е стриктно контролиран процес в човешкото тяло. Процесът на ангиогенеза се регулира от множество ангиогенни и ангиостатични фактори. Тя работи например по време на заздравяване на рани. Патологична нерегулирана ангиогенеза се наблюдава  при раковите образувания. Ангиогенезните инхибитори могат да повлияят на различни етапи от ангиогенезата, като пролиферация и миграция на ендотелните клетки. Сред познатите ангиогенезни инхибитори, флавоноидите изглежда играят особено важна роля. Въпреки това, механизмът зад този ефект на флавоноидите все още е неясен. Една възможна причина е инхибиране на протеин кинази. Тези ензими  играят важна роля при сигналната трансдукция и се известни с участието си в процеса на ангиогенеза.

Агрегирането на тромбоцити допринася за развитието на атеросклероза и формирането на тромби, последвани от емболизация на стеснени артерии. Активираните тромбоцити адхериращи към васкуларния ендотел, генерират липидни пероксиди и кислород свободни радикали, които инхибират ендотелното формиране на простациклин и азотен оксид. През 1960 години бе доказано, че чаен пигмент може да редуцира способността на кръвта на коагулира, увеличавайки фибринолизата и предотвратявайки адхезията и агрегацията на тромбоцити (Lou et al., 1989). Избрани флавоноиди, като кверцетин, кемпферол и мирицетин са ефикасни инхибитори на агрегацията на тромбоцити при кучета и маймуни. Флавоноидите са антитромботични, защото директно прочистват свободните радикали, следователно поддържат  нужната концентрация на ендотелен простациклин и азотен оксид. Едно проучване, че флавоноидите са силни антитромботични агенти in vitro и in vivo, заради инхибирането на циклооксигеназния и липоксигеназния път. Знае се, че арахидоновата киселина, която се освобождава при възпалителни състояния, се метаболизира от тромбоцитите, за да се формира простагландин, еднопероксиди и тромбоксан А₂, което води до активиране и агрегиране на тромбоцитите. Основният антиагрегатен ефект на флавоноидите е инхибицията на формирането на тромбоксан A₂. Флавоноидите повлияват метаболизма на арахиднова киселина по различни начини. Някои флавоноиди специфично блокират циклооксигеназата или липоксигеназата, докато други блокират и двата ензима. In vitro проучвания показват, че флавоноидите свързват тромбоцитните мембрани и следователно има акомулативен ефект в течение на време.

В английско проучване, плътността на костните минерали се сравнява между възрастни жени, които консумират чай и тези, които не консумират. Тези, които са консумирали чай са имали по-висока костна минерална плътност. Флавоноидите в чая може би носят някаква отговорност за превенцията на остеопорозата.

Антивурсната активност на флавоноидите е доказана в проучване на Wang et al (1998). Някои от вирусите, които се повлияват от флавоноидите са херпес симплекс вирус, респираторен синцитиален вирус, параинфлуенца вирус и аденовирус. Има данни, че кверцетинът проявява и антиинфекциозни и антирепликативни способности. Взаимодействието на флавоноидите с различните фази на репликационния цикъл на вирусите е успешно описано. Например, някои флавоноиди действат върху интрацелуларната репликация на вирусите, докато други инхибират инфекциозните свойства. Повечето проучвания са извършени in vitro и прекалено малко се знае за in vivo взаимодействията. Има малко сведения, че флавоноидите в своята гликонна форма имат по-големи инхибиращи свойства спрямо ротавирусите.

Заради световното разпространение на HIV от 1980 г., изследванията върху антивирусните свойства на флавоноидите са съсредоточени основно върху HIV. Много естествени продукти могат да инхибират различни фази на репликативния цикъл на вирусите. Откритието и развитието на флавоноидите като анти-HIV-агенти е разраснало значително през последните 2 десетилетия. Повечето от тези проучвания са фокусирани върху инхибиращата активност на обратната транскриптаза или RNA-зависимата ДНК полимераза, но антиинтегразната и антипротеазната активности са също добре описани. Но отново флавоноидите са изследвани основно в in vitro условия.

Използвана литература:

Middleton EJ. Effect of plant flavonoids on immune and inflamma-tory cell function. Adv Exp Med Biol 1998;439:175–82.

de Groot H, Rauen U. Tissue injury by reactive oxygen species andthe protective effects of flavonoids. Fundam Clin Pharmacol 1998;12:249–55

Formica JV, Regelson W. Review of the biology of quercetin andrelated bioflavonoids. Food Chem Toxicol 1995;33:1061–80

Hertog MG, Kromhout D, Aravanis C, et al. Flavonoid intake andlong-term risk of coronary heart disease and cancer in the sevencountries study. Arch Intern Med 1995;155:381–6.

Robak J, Gryglewski RJ. Bioactivity of flavonoids. Pol J Pharmacol1996;48:555–64

Rice-Evans CA, Miller NJ, Paganga G. Structure-antioxidant activ-ity relationships of flavonoids and phenolic acids. Free Radic BiolMed 1996;20:933–56

Halliwell B. How to characterize an antioxidant: an update.Biochem Soc Symp 1995;61:73–101.

Hanasaki Y, Ogawa S, Fukui S. The correlation between active oxy-gens scavenging and antioxidative effects of flavonoids. Free RadicBiol Med 1994;16:845–50

Kerry NL, Abbey M. Red wine and fractionated phenolic com-pounds prepared from red wine inhibit low density lipoprotein oxi-dation in vitro. Atherosclerosis 1997;135:93–102

Shoskes DA. Effect of bioflavonoids quercetin and curcumin onischemic renal injury: a new class of renoprotective agents. Trans-plantation 1998;66:147–52

Huk I, Brovkovych V, Nanobash VJ, et al. Bioflavonoid quercetinscavenges superoxide and increases nitric oxide concentration inischaemia-reperfusion injury: an experimental study. Br J Surg 1998;85:1080–5

Shutenko Z, Henry Y, Pinard E, et al. Influence of the antioxidantquercetin in vivo on the level of nitric oxide determined by electronparamagnetic resonance in rat brain during global ischemia andreperfusion. Biochem Pharmacol 1999;57:199–208.

van Acker SA, Tromp MN, Haenen GR, van der Vijgh WJ, Bast A.Flavonoids as scavengers of nitric oxide radical. Biochem BiophysRes Commun 1995;214:755–9

Sanhueza J, Valdes J, Campos R, Garrido A, Valenzuela A. Changes inthe xanthine dehydrogenase/xanthine oxidase ratio in the rat kidneysubjected to ischemia-reperfusion stress: preventive effect of someflavonoids. Res Commun Chem Pathol Pharmacol 1992;78:211–8

Cos P, Ying L, Calomme M, et al. Structure-activity relationship andclassification of flavonoids as inhibitors of xanthine oxidase andsuperoxide scavengers. J Nat Prod 1998;61:71–6.

Friesenecker B, Tsai AG, Allegra C, Intaglietta M. Oral administra-tion of purified micronized flavonoid fraction suppresses leukocyteadhesion in ischemia-reperfusion injury: in vivo observations in thehamster skin fold. Int J Microcirc Clin Exp 1994;14:50–5

Ferrandiz ML, Gil B, Sanz MJ, et al. Effect of bakuchiol on leuko-cyte functions and some inflammatory responses in mice. J PharmPharmacol 1996;48:975–80

Bennett JP, Gomperts BD, Wollenweber E. Inhibitory effects of nat-ural flavonoids on secretion from mast cells and neutrophils.Arzneimittelforschung 1981;31:433–7

Ferrali M, Signorini C, Caciotti B, et al. Protection against oxidativedamage of erythrocyte membrane by the flavonoid quercetin and itsrelation to iron chelating activity. FEBS Lett 1997;416:123–9

Sorata Y, Takahama U, Kimura M. Protective effect of quercetin andrutin on photosensitized lysis of human erythrocytes in the presenceof hematoporphyrin. Biochim Biophys Acta 1984;799:313–7.

Ferrandiz ML, Alcaraz MJ. Anti-inflammatory activity and inhibi-tion of arachidonic acid metabolism by flavonoids. Agents Actions1991;32:283–8

Hertog MG, Hollman PC, Katan MB, Kromhout D. Intake of poten-tially anticarcinogenic flavonoids and their determinants in adults inThe Netherlands. Nutr Cancer 1993;20:21–9

Knekt P, Jarvinen R, Seppanen R, et al. Dietary flavonoids and therisk of lung cancer and other malignant neoplasms. Am J Epidemiol1997;146:223–30

Hollman PC, van Trijp JM, Buysman MN, et al. Relative bioavail-ability of the antioxidant flavonoid quercetin from various foods inman. FEBS Lett 1997;418:152–6

Hollman PC, Katan MB. Dietary flavonoids: intake, health effectsand bioavailability. Food Chem Toxicol 1999;37:937–42

Okushio K, Matsumoto N, Kohri T, Suzuki M, Nanjo F, Hara Y.Absorption of tea catechins into rat portal vein. Biol Pharm Bull1996;19:326–9

Manach C, Morand C, Texier O, et al. Quercetin metabolites inplasma of rats fed diets containing rutin or quercetin. J Nutr 1995;125:1911–22

Nagao A, Seki M, Kobayashi H. Inhibition of xanthine oxidase byflavonoids. Biosci Biotechnol Biochem 1999;63:1787–90

Dunnick JK, Hailey JR. Toxicity and carcinogenicity studies ofquercetin, a natural component of foods. Fundam Appl Toxicol1992;19:423–31

Zhu BT, Ezell ET, Liehr JG. Catechol-o-methyl transferase cataly-sis rapidO-methylation of mutagenic flavonoids. Metabolic inacti-vation as a possible reason for their lack of carcinogenicity in vivo.J Biol Chem 2001;269:292–9

Knekt P, Jarvinen R, Seppanen R, et al. Dietary flavonoids and therisk of lung cancer and other malignant neoplasms. Am J Epidemiol1997;146:223–30

Arai Y, Watanabe S, Kimira M, Shimoi K, Mochizuki R, Kinae N.Dietary intakes of flavonols, flavones and isoflavones by Japan-ese women and the inverse correlation between quercetin intakeand plasma LDL cholesterol concentration. J Nutr 2000;130:2243–50

Orgogozo JM, Dartigues JF, Lafont S, et al. Wine consumption anddementia in the elderly: a prospective community study in the Bor-deaux area. Rev Neurol 1997;153:185–92

Yoshimoto T, Furukawa M,Yamamoto S, Horie T,Watanabe-Kohno S.Flavonoids: potent inhibitors of arachidonate 5-lipoxygenase.Biochem Biophys Res Commun 1983;116:612–8.

Kim HP, Mani I, Iversen L, Ziboh VA. Effects of naturally-occurringflavonoids and bioflavonoids on epidermal cyclooxygenase andlipoxygenase from guinea-pigs. Prostaglandins Leukot Essent FattyAcids 1998;58:17–24.

Stefani ED, Boffetta P, Deneo-Pellegrini H, et al. Dietary antioxidantsand lung cancer risk: a case-control study in Uruguay. NutrCancer 1999;34:100–10.

Fotsis T, Pepper MS, Aktas E, et al. Flavonoids, dietary-derivedinhibitors of cell proliferation and in vitro angiogenesis. Cancer Res1997;57:2916–21.

Lou FQ, Zhang MF, Zhang XG, Liu JM, Yuan WL. A study on teapigmentin prevention of atherosclerosis. Chin Med J (Engl) 1989;102:579–83.

Wang HK, Xia Y, Yang ZY, Natschke SL, Lee KH. Recent advancesin the discovery and development of flavonoids and their analoguesas antitumor and anti-HIV agents. Adv Exp Med Biol 1998;439:191–225.

Хареса ли ти тази статия? Може да подкрепиш biologist чрез Patreon!